非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球发病率最高的慢性肝病，目前仍缺乏有效的治疗手段。NAFLD包括单纯性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），后者是一种更为严重的代谢性肝病，可以增加肝细胞癌的发生率。

SIRT6是NAD+依赖性组蛋白去乙酰化酶家族Sirtuin的成员，在DNA损伤修复和细胞代谢中起重要作用。目前已经发现，SIRT6可以通过催化H3K9去乙酰化、与转录因子相互作用等方式调节代谢相关基因的表达，从而调控NAFLD进程。但是，SIRT6在细胞浆中对脂质代谢的调控机制还有待进一步的研究。

2022年10月7日，深圳大学医学部朱卫国特聘教授团队在Molecular Cell (分子细胞) 杂志上发表了题为Cytoplasmic SIRT6-Mediated ACSL5 Deacetylation Impedes Nonalcoholic Fatty Liver Disease by Facilitating Hepatic Fatty Acid Oxidation的研究论文，揭示了在肝细胞内，棕榈酸刺激SIRT6从细胞核内被转运至细胞浆，SIRT6通过去乙酰化长链脂酰辅酶A合成酶5（ACSL5）增加其活性，促进脂肪酸酸氧化，从而提高细胞脂质利用率，最终抵抗NAFLD进程。

为了研究SIRT6的细胞核外功能，作者首先利用不同脂肪酸处理肝细胞，检测SIRT6在细胞内的定位，结果发现棕榈酸通过增强SIRT6与出核转运受体Exportin2的相互作用，促进SIRT6在细胞浆内的积累。进一步的机制研究发现，细胞浆内的SIRT6与ACSL5直接相互作用，并且可以催化ACSL5第98、361和367位赖氨酸去乙酰化。去乙酰化的ACSL5具有更强的激活脂肪酸的活性，使长链脂肪酸更多地进入线粒体进行β氧化，从而产生更多的乙酰辅酶A，为三羧酸循环提供原料，提高了肝细胞对脂肪酸的代谢效率。

随后，作者利用高脂诱导的小鼠NAFLD模型发现，腺相关病毒介导的肝内Acsl5敲减明显加重了小鼠的体重增长和各项NAFLD指标，而过表达ACSL5则可以有效地抑制小鼠的NAFLD进程。更重要的是，只有野生型（WT）或模拟非乙酰化（3KR）的ACSL5才能阻碍NAFLD病程，而过表达模拟乙酰化（3KQ）的ACSL5组小鼠与对照组小鼠没有明显差异。作者进一步利用高脂诱导Sirt6肝脏特异性敲除小鼠构建模型，并通过腺相关病毒在肝内过表达WT、3KR和3KQ的ACSL5。与野生型小鼠不同的是，在Sirt6敲除的小鼠中，WT的ACSL5不再发挥抗脂肪肝的功能，只有3KR的ACSL5依然能逆转NAFLD进程。这些结果表明，ACSL5发挥功能依赖于SIRT6对其的去乙酰化，SIRT6介导的ACSL5去乙酰化是其发挥抗脂肪肝功能的必要条件。最后，研究人员利用临床NAFLD病人队列对上述机制进行了验证，结果发现在NASH病人的肝脏中，胞浆SIRT6水平降低、ACSL5乙酰化水平上升，提示靶向SIRT6是治疗NAFLD的潜在干预靶点。

综上所述，此项研究结果证实了细胞浆的SIRT6在脂肪酸氧化过程中的重要功能，揭示了SIRT6-ACSL5信号轴对脂质代谢的调控作用，为靶向组蛋白去乙酰化酶SIRT6抑制NAFLD及相关代谢疾病提供了进一步的原理验证。

朱卫国教授团队长期从事表观遗传学领域的研究，尤其专注组蛋白修饰或组蛋白修饰酶参与DNA损伤应答方面的研究。这次发表的研究是延续组蛋白修饰酶在代谢方面的调控机制的探索。深圳大学医学部朱卫国特聘教授和北京大学医学部杨洋副教授为共同通讯作者，课题组中深圳大学和北京大学联合培养的博士生侯天云、曹紫阳以及深圳大学医学部助理教授田媛为共同第一作者。

  详细内容见相关论文：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(22)00907-8