近期，由深圳大学泌尿外科研究所、深圳市众循精准医学研究团队主导，联合中科院生物物理研究所、深圳市二医院、华大以及南方医大珠江医院单位，在膀胱癌研究方面取得了新的进展，相关研究成果已被泌尿外科国际顶级期刊European Urology（影响因子14.976）在线接收发表。

     膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位。非肌肉浸润性膀胱癌为例，一年复发率为15-61%，五年复发率达31-78%。同时，膀胱癌的转移率也居高不下，且一旦发生转移，预后较差。因此，对膀胱癌细胞特征分类的研究显得极其有意义。本研究团队采用目前最先进的单细胞组学技术，对膀胱癌细胞展开了组学层面的分类分型研究，揭示了不同样本中膀胱癌细胞的分类进化模式，发现了特异性基因ARID1A, GPRC5A和MLL2的协同突变可能有助于干性的形成。

   肿瘤干细胞（CSC） 被认为是肿瘤细胞中的一类特殊癌细胞，具有自我更新（self-renewal）和多细胞分化（differentiation）等能力，也是肿瘤内部异质性的来源。CSC被认为具有形成肿瘤继而发展成癌症的潜力，是肿瘤细胞转移产生新癌症的根源。同时， CSC具有表达多种耐药蛋白、多处于静息期、能进行有效的DNA修复以及凋亡逃逸等特点，使得其对放化疗具有较强的抗性，被认为是肿瘤复发的罪魁祸首。因此，CSC的研究成为了进一步认识肿瘤起源、复发和转移的新途径。当前，对于膀胱癌细胞的起源、分类分化过程以及作用机制的研究报道甚少。

     我们通过细胞生物学研究，选择并验证了一批可用于膀胱癌细胞分类的蛋白标记，并基于这些标记分选出了膀胱癌CD44+细胞群（BCSC）、膀胱癌分化后细胞群（BCNSC）、正常上皮CD44+细胞群（BESC）以及正常上皮分化后细胞群（BENSC）等类型细胞，完成了单细胞组学图谱。构建60个单细胞发生进化树，观察到不同的样本中存在不同的肿瘤进化模式，通过推算，BCSC可以从BENSC或BCNSC演化而来，这也一定程度上验证了先前提出肿瘤干性细胞起源的假说。     此外，我们检测了膀胱癌单细胞中的关键体细胞突变，其中有六个基因在先前的相关文章中没有报道过。通过BCSC与BCNSC的突变比较分析，我们观察到BCSC中非同义突变具有更高的突变频率。通过对BSCS特异突变进行筛选，我们选择了15个高频突变基因进行基础功能实验研究。同时采用CRISPR-Cas9基因编辑技术及一系列的功能实验，得出MLL2、ARID1A和GPRC5A的协同突变在BCNSC的进程中发挥着至关重要的作用。

     本研究团队的科学观点有助于科研人员对于膀胱癌细胞分类的进一步认识，为膀胱癌精准治疗提供了新的思路。

（深圳市众循精准医学研究院供稿）